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En esta, Martín González finalizó su versión de la historia sobre los carteles de la droga, y ahora es Pepe Cadena quien toma la palabra para contar lo que ocurrió durante los cuatro años siguientes: cómo logró salir de la cárcel en Nueva York con el pretexto de colaborar con la DEA, su huida a Colombia, y finalmente, el momento en que fue nuevamente arrestado y puesto en prisión.

Al igual que en la primera temporada, se recorre el sanguinario mundo del narcotráfico, mostrando la sangrienta guerra librada entre "Don Mario" y "el Cabo", hasta que deciden hacer las paces por conveniencia; las traiciones, los negocios y las persecuciones, mezclado con los mismos elementos de acción, amor, conflictos familiares y momentos de comedia que la caracterizan. Esta vez, también se muestran a los capos de los cárteles de droga mexicanos, con los que hacen negocios "Don Mario" y "el Cabo"; y desde el comienzo de la serie, adquieren más protagonismo los agentes de la DEA y sus operaciones para capturar finalmente a la mayor parte de los narcotraficantes.